Algumas entidades precursoras foram a Associação Cristã de Moços (Myron Clark), o Esforço Cristão (Clara Hough) e a União Cristã de Estudantes do Brasil (Eduardo P. Magalhães). Benjamim Moraes Filho foi o primeiro secretário do trabalho da mocidade, em 1938. O primeiro congresso nacional reuniu-se em Jacarepaguá em 1946, quando foi criada a confederação. Entre os líderes da época estavam Francisco Alves, Jorge César Mota, Paulo César, Waldo César, Tércio Emerique, Gutemberg de Campos, Paulo Rizzo e Billy Gammon.

Missões Nacionais: em 1940 foi organizada na I. P. Unida a Junta Mista de Missões Nacionais, com representantes da IPB e das missões norte-americanas. Entre os primeiros líderes estavam Coriolano de Assunção, Guilherme Kerr, Filipe Landes, Eduardo Lane, José Carlos Nogueira e Wilson N. Lício. Até 1958, a Junta ocupou quinze regiões em todo o Brasil, com cerca de 150 locais de pregação. Em 1950 foi criada a Missão Presbiteriana da Amazônia.

Missão em Portugal: os primeiros obreiros foram João da Mota Sobrinho (1911-1922) e Paschoal Luiz Pitta (1925-1940). Em 1944 a IPB assumiu o trabalho e foi criada a Junta de Missões Estrangeiras, com o apoio das igrejas norte-americanas. Os primeiros missionários foram Natanael Emerique, Aureliano Lino Pires, Natanael Beuttenmuller e Teófilo Carnier.

Outras organizações: (a) Casa Editora: começou a ser organizada em 1945, no início da Campanha do Centenário, sob a liderança do Rev. Boanerges Ribeiro. A primeira sede foi instalada em dependências cedidas pela I. P. Unida, na Rua Helvétia. (b) Orfanatos: em 1910, a Assembléia Geral planejou um orfanato para Lavras; em 1919, passou a funcionar em Valença, e em 1929 veio a ocupar uma propriedade da I. P. de Copacabana em Jacarepaguá. O orfanato foi denominado Instituto Álvaro Reis. (c) Conselho Interpresbiteriano (CIP): foi criado em 1955 para superintender as relações da IPB com as missões e as juntas missionárias dos Estados Unidos. Tinha mais autoridade que o modus operandi de 1917.

Outras igrejas: (a) Igreja Presbiteriana Independente: em 1957, foi criado o Supremo Concílio, com três sínodos, dez presbitérios, 189 igrejas, 105 pastores e cerca de 30 mil membros comungantes; O Estandarte continuou a ser o jornal oficial. No final dos anos 30 houve um conflito teológico. Em 1942, um grupo de intelectuais liberais (entre os quais o Rev. Eduardo P. Magalhães) retirou-se da IPI e formou a Igreja Cristã de São Paulo. (b) Igreja Presbiteriana Conservadora: foi fundada em 1940 pelos membros da Liga Conservadora da IPI. Em 1957, contava com mais de vinte igrejas em quatro estados e tinha um seminário. Seu órgão oficial é O Presbiteriano Conservador. (c) Igreja Presbiteriana Fundamentalista: foi fundada em 1956 pelo Rev. Israel Gueiros, pastor da 1.ª I. P. de Recife e ligado ao Concílio Internacional de Igrejas Cristãs (do líder fundamentalista norte-americano Carl McIntire).

Neste período, a IPB participou de vários movimentos cooperativos: Associação Evangélica Beneficente (fundada por Otoniel Mota em 1928), Associação Cristã de Beneficência Ebenézer (dirigida pelo Dr. Benjamin Hunnicutt), Missão Evangélica Caiuá, Instituto José Manoel da Conceição, Confederação Evangélica do Brasil (fundada em 1934), Sociedade Bíblica do Brasil, Centro Áudio-Visual Evangélico (CAVE, fundado em 1951) e Universidade Mackenzie, que seria transferida à IPB no início dos anos 60.

Constituição da IPB: em 1924, foram aprovadas pequenas modificações no antigo Livro de Ordem adotado quando da criação do Sínodo, em 1888. Em 1937, entrou em vigor a nova Constituição da Igreja (os independentes haviam aprovado a sua três anos antes), sendo criado o Supremo Concílio. Houve protestos do norte contra alguns pontos: diaconato para ambos os sexos, "confirmação" em vez de "profissão de fé" e o nome "Igreja Cristã Presbiteriana." Em 1950, foi promulgada um nova Constituição e no ano seguinte o Código de Disciplina e os Princípios de Liturgia.

Estatística: em 1957, a IPB contava com seis sínodos, 41 presbitérios, 489 igrejas, 883 congregações, 369 ministros, 127 candidatos ao ministério, 89.741 membros comungantes e 71.650 não-comungantes. Os primeiros presidentes do Supremo Concílio foram os Revs. Guilherme Kerr, José Carlos Nogueira, Natanael Cortez, Benjamim Moraes Filho e José Borges dos Santos Júnior.

A Campanha do Centenário foi lançada em 1946, tendo como objetivos: avivamento espiritual, expansão numérica, consolidação das instituições da igreja, afirmação da fé reformada e homenagem aos pioneiros. A Comissão Central do Centenário, organizada em 1948, enfrentou muitas dificuldades. Após 1950, a campanha ganhou ímpeto. A Comissão Unida do Centenário (IPB, IPI e Igreja Reformada Húngara) planejou uma grande campanha evangelística com a participação de Edwyn Orr e William Dunlap, que se estendeu por todo o país em 1952. Outras medidas foram a criação do Museu Presbiteriano, do Seminário do Centenário e do jornal Brasil Presbiteriano, resultante da fusão de O Puritano e Norte Evangélico (1958). A 18.ª Assembléia da Aliança Presbiteriana Mundial reuniu-se em São Paulo de 27 de julho a 6 de agosto de 1959. O lema do centenário foi: "Um ano de gratidão por um século de bênçãos."